作者單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院 衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心

      有關(guān)體外診斷試劑，廠商和實(shí)驗(yàn)室人員關(guān)注更多的是其分析性能中的偏倚和不精密度，并對(duì)這兩個(gè)因素建立了很多要求方案。但因?yàn)榉€(wěn)定性不是一個(gè)可以直接測(cè)量的特性，所以有關(guān)體外診斷試劑不穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的文件很少見。為了幫助大家對(duì)體外診斷試劑不穩(wěn)定性評(píng)價(jià)有更好、更全面、更系統(tǒng)的了解與學(xué)習(xí)，本期特別邀請(qǐng)了衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心王治國(guó)教授就體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的問題做了綜合、詳細(xì)的介紹，主要包括穩(wěn)定性測(cè)試過程概述、實(shí)施穩(wěn)定性研究方案、被測(cè)量漂移作為穩(wěn)定性度量的示例和加速穩(wěn)定性測(cè)試的相關(guān)內(nèi)容。

　　偏倚、不精密度和穩(wěn)定性是大多數(shù)體外診斷試劑分析性能的基本要素，在這些屬性中偏倚和不精密度已經(jīng)得到廠商和實(shí)驗(yàn)室人員的充分理解，也有許多建立要求的方案得到廣泛的承認(rèn)。

　　但是對(duì)于穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)相似的文件卻很少。這很大一部分原因是因?yàn)楸M管穩(wěn)定性被認(rèn)為是一個(gè)產(chǎn)品保持穩(wěn)定組分、屬性和性能的能力但卻不是一個(gè)可以直接測(cè)量的特性。因此，一個(gè)產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求只能依靠廠商隨著時(shí)間推移對(duì)特定產(chǎn)品屬性進(jìn)行評(píng)價(jià)而得出。使用者也只能從產(chǎn)品的使用說明書中獲得產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求并僅僅通過長(zhǎng)期的質(zhì)量控制或是類似的數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行直接的驗(yàn)證。

　　美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求體外診斷試劑廠商要將穩(wěn)定性信息作為產(chǎn)品標(biāo)簽的一部分，但是沒有建立這種要求的直接指南，廠商只能依據(jù)藥物和藥品的規(guī)章信息建立穩(wěn)定性要求。

　　2002年，歐洲標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)發(fā)表了體外診斷試劑穩(wěn)定性檢測(cè)需要的協(xié)商一致的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)文件EN13640結(jié)合了制藥指南文件，在術(shù)語(yǔ)、體外診斷試劑穩(wěn)定性要求的類型和建立要求的需求方面提供了高水準(zhǔn)的信息；最近的美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究院（CLSI）發(fā)布指南性文件EP25-A：體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，該文件提供了確定和檢測(cè)體外診斷試劑的使用效期和保存期所需要的關(guān)于設(shè)計(jì)、執(zhí)行、數(shù)據(jù)分析和研究所需的文件資料，這為體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化提供了指南。

　　一、穩(wěn)定性測(cè)試過程概述

　　建立產(chǎn)品穩(wěn)定性要求需要遵循以下四步：提供一個(gè)給定產(chǎn)品穩(wěn)定性的實(shí)用性的定義；擬定一個(gè)穩(wěn)定性測(cè)試計(jì)劃以產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；執(zhí)行計(jì)劃；通過分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)導(dǎo)出和文件記錄穩(wěn)定性要求。

　　1. 穩(wěn)定性定義

　　隨著時(shí)間推移通過檢測(cè)所有產(chǎn)品的屬性建立穩(wěn)定性要求是可行的，但由于工作量的巨大在大多數(shù)實(shí)踐中是不可能實(shí)現(xiàn)的，一個(gè)更實(shí)際的方法是僅檢測(cè)關(guān)鍵的屬性。

　　以下的三個(gè)關(guān)鍵因素是這個(gè)穩(wěn)定性定義的本質(zhì)：什么樣的產(chǎn)品度量標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是關(guān)鍵的性能指標(biāo)；對(duì)每一度量標(biāo)準(zhǔn)所允許的多大的變化（可接受準(zhǔn)則）；在結(jié)果的分析上所期望的置信度和分析功效。

　　所有關(guān)鍵的產(chǎn)品度量標(biāo)準(zhǔn)在給定的統(tǒng)計(jì)置信度內(nèi)滿足各自的接受標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間間隔定義為產(chǎn)品的穩(wěn)定性持續(xù)時(shí)間。由于這三個(gè)因素中的每一種可能是產(chǎn)品所特有的，提供一個(gè)適合所有體外診斷試劑的單一的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案是不切實(shí)際的。

　?。?）穩(wěn)定性度量

　　進(jìn)行穩(wěn)定性定義的第一步就要求廠商選擇度量指標(biāo)最能揭示一個(gè)產(chǎn)品在保存期內(nèi)質(zhì)量、安全或功效發(fā)生潛在的重大的變化。這些度量指標(biāo)可能會(huì)反應(yīng)產(chǎn)品本身的物理的、生物的、化學(xué)的或微生物的特性或者產(chǎn)品使用中的分析特性。前者包括顏色、pH值、顆粒大小、沉淀物的出現(xiàn)、生物負(fù)荷、特性和純度。后者包括被測(cè)量漂移、檢出限、選擇分析物濃度方法的精密度、回收率和干擾物的偏倚。這些度量的適當(dāng)選擇可以進(jìn)行適合于定性和定量的體外診斷試劑的穩(wěn)定性定義。

　　被測(cè)量漂移是定量的體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)估的一項(xiàng)傳統(tǒng)的度量指標(biāo)。它直接反應(yīng)了在特定條件下（例如：時(shí)間、溫度）一個(gè)校準(zhǔn)品或質(zhì)控品被測(cè)量含量的改變或一個(gè)產(chǎn)品量化樣本中被測(cè)量的能力。這種改變可以用絕對(duì)偏差或相對(duì)偏差表示。

　?。?）可接受標(biāo)準(zhǔn)

　　關(guān)鍵度量指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)可來源于產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入要求特別是其預(yù)期用途、方法已建立的質(zhì)量目標(biāo)、相似產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)、現(xiàn)有產(chǎn)品的典型性能。多數(shù)產(chǎn)品穩(wěn)定性研究使用多個(gè)測(cè)試樣本為的是在整改方法的分析測(cè)量范圍內(nèi)評(píng)估性能。在這些情況下，任何一個(gè)樣本的最小穩(wěn)定性區(qū)間最后成為這個(gè)產(chǎn)品批號(hào)的整體穩(wěn)定性區(qū)間。

　　2. 穩(wěn)定性研究的類型

　　保存期研究用于確定體外診斷試劑在規(guī)定的保存條件下在最終包裝內(nèi)的效期，這代表了一個(gè)產(chǎn)品無論是否使用在要求的條件下保存，從出廠到可用的最后一天的時(shí)期。穩(wěn)定性研究的類型一般分為儲(chǔ)存期穩(wěn)定性研究、使用期穩(wěn)定性研究及運(yùn)輸模擬研究。CLSI EP25-A指南文件要求使用3批產(chǎn)品建立儲(chǔ)存期要求。

　　相反的，使用期要求是產(chǎn)品投入使用后產(chǎn)品保持活性的時(shí)間段，這種實(shí)例有：質(zhì)控品開蓋后的使用期及一個(gè)方法在需要進(jìn)行再校準(zhǔn)之前的使用期